# TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains)
TIGIT는 면역조절 신호를 매개하는 억제 수용체로, 주로 NK 세포와 T 세포에서 발현되며 면역 반응의 억제에 관여한다. 이 수용체는 면역계의 균형을 유지하는 데 중요한 역할을 하며, 종양 미세환경에서의 면역 회피 기전에도 관여하는 것으로 알려져 있다. TIGIT의 활성화는 항 종양 면역 반응의 강도를 저하시켜 면역 항상성 유지에 기여한다.
## 개요 및 정의
- 약어 및 명칭: TIGIT = T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains
- 주요 기능: 리간드 결합을 통해 TCR 및 NK 세포의 활성화를 억제하고, 사이토카인 생산과 세포 독성 활성을 감소시킨다.
- 의의: 종양 면역 회피 메커니즘의 핵심 축 중 하나로 간주되며, PD-1/PD-L1 축과 함께 면역 체크포인트 억제 전략의 표적으로 연구되고 있다.
## 구조와 발현
- 구조적 특징:
- 세포막 수용체로서 extracellularIg 도메인과 cytoplasmic tail에 ITIM(Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif)과 ITIM 유사 모티프(ITT-like motif)를 보유.
- 리간드 결합 시 신호전달 경로를 억제적으로 유도하는 도메인 구성.
- 발현 세포:
- 주로 NK 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포의 활성화 상태에서 발현 증가.
- 일부 조절 T 세포(Tregs)에서도 발현이 확인된다.
- 발현 조절:
- 면역 활성화 상태에서 발현이 증가하며, 종양 미세환경에서도 표면 발현이 증가하는 경우가 관찰된다.
## 리간드 및 수용체 상의 상호작용
- 주요 리간드:
- CD155 (PVR, Poliovirus Receptor)
- CD112 (PVRL2, Nectin-2)
- 경쟁 관계:
- CD226(DNAM-1)과 같은 수용체와 동일한 리간드를 공유하며, TIGIT의 결합은 DNAM-1의 활성화 신호를 경쟁적으로 억제하는 효과를 낼 수 있다.
- 생리적 맥락:
- 다양한 조직과 종양에서 리간드의 발현 수준에 따라 TIGIT의 억제 신호가 달라지며, 면역감시의 강도에 영향을 준다.
## 신호전달 기전 및 생리학적 역할
- 신호전달 기전:
- 리간드 결합 시 ITIM과 ITT-like 모티프의 인산화가 촉진되고, 이로 인해 억제성 신호 경로가 활성화된다.
- SHIP-1/관련 인산화 경로의 개입이 보고되며, Grb2 등의 어댑터 단백질을 매개로 억제 신호가 전달될 수 있다.
- 생리학적 역할:
- 면역 반응의 과도한 활성화를 억제하고 면역 체계의 과잉 엑사이트를 방지한다.
- TCR 신호의 강도를 조절하고 NK 세포의 시토톡산성과 세포독성을 조절한다.
- Tregs의 기능 강화 및 면역 억제 환경의 조성에 기여할 수 있다.
## 질환 관련성과 의학적 의의
- 암(종양 미세환경):
- TIGIT 축은 종양에서 면역 회피를 촉진하는 기전의 일환으로 작용한다.
- PD-1/PD-L1 축과 함께 작용할 때 항암 면역 반응 억제가 강화될 수 있어, 차세대 면역 체크포인트 억제 치료의 병용 타깃으로 주목된다.
- 자가면역 및 염증성 질환:
- 과도한 면역 억제 신호가 필요한 상황에서 TIGIT 축의 조절은 자가면역 질환의 조절 기전으로 연구되기도 한다.
- 진단 및 바이오마커 가능성:
- TIGIT의 발현 패턴은 면역상태(예: T cell exhaustion)와 관련될 수 있어, 바이오마커로의 가능성이 제시되고 있다.
## 임상 개발 현황 및 치료적 응용
- 파생 치료제:
- anti-TIGIT 항체가 임상시험에서 연구 중이며, PD-1/PD-L1 억제제와의 병용 요법이 특히 관심을 받고 있다.
- 대표적 항체로는 Tiragolumab(티라골루맙) 등 여러 제제가 개발 및 임상시험에 진입했다.
- 임상적용 맥락:
- 다양한 고형암에서 PD-1/PD-L1과의 병용으로 면역 반응 증강 효과를 평가 중이다.
- 병용 치료의 안전성 및 효능은 암의 타입, PD-L1 발현 여부 등에 따라 달라질 수 있다.
- 도전과제:
- 전체적인 치료 반응의 이질성과 예측 가능한 바이오마커의 확립이 필요하다.
- 독성 관리와 안전성 프로파일의 정밀한 파악이 계속 필요하다.
## 연구 동향 및 미래 방향
- 조합 전략:
- PD-1/PD-L1 억제제와의 병용 외에도 다른 체크포인트나 항암 면역치료제와의 다중 병용 전략이 탐구되고 있다.
- 바이오마커 개발:
- 종양 유형, 리간드 발현 수준, T cell 상태 등 다양한 바이오마커를 활용한 환자 선정이 추진 중이다.
- 기전 연구:
- TIGIT의 정확한 신호전달 경로와 상호작용 네트워크를 규명하기 위한 기초 연구가 계속 진행 중이다.
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관련 문서: [[T cell exhaustion]], [[PD-1/PD-L1 axis]]